打造“蓝色药库”铸就共同梦想！治疗阿尔茨海默症海洋新药“971”诞生记

　　2018年6月12日，习近平总书记视察青岛，管华诗在向总书记汇报海洋药物研发情况时说：“打造中国的‘蓝色药库’，这是我的梦想。”总书记表示：“这是我们共同的梦想！”当管华诗介绍到治疗阿尔茨海默症海洋新药GV-971(以下简称“971”)的研发进度时，总书记还关切地问到效果怎么样。

　　2018年7月17日，“971”成功“揭盲”！

　　2019年11月2日，“971”获批上市！

　　自此，中国的“蓝色药库”中，又多了一颗最为璀璨的明珠！

　　“意外”结缘褐藻胶

　　如果说亚历山大•弗莱明发现青霉素，玛丽•居里发现镭都有一定的偶然性，那么管华诗走上研发海洋新药“971”也有点“意外”。这个“意外”，就是他与昆布提取物——褐藻胶的结缘。用他自己的话说，这是一个“自然而然的科学发现过程”。1969年，为了应对中国的“碘危机”，刚从山东海洋学院(中国海洋大学前身)毕业留校的管华诗，参加了国家海带提碘新工艺工程化开发工作。然而随着制碘技术的形成，一个新问题又出现了：每提取1吨碘会产生10吨甘露醇和60吨褐藻胶，这些副产品因为数量巨大而无法消化，制约了海藻提碘产业的发展。管华诗及时捕捉到这一信息，于1972年向国家石油化工部成功申请了“褐藻胶、甘露醇再利用”研究课题，此课题中有两项成果获得1978年科技大会奖并成功产业化。1982年，管华诗带领课题组以褐藻胶为基础原料，又成功研制了降糖素和胃肠双重造影硫酸钡制剂。

管华诗院士与科研团队在实验室。

　　在做硫酸钡制剂工艺实验的过程中，为了降低制剂的粘稠度，他尝试添加了一点分散剂——这是褐藻胶衍生的一种生物表面活性剂，随后粘结现象瞬间消失。这个偶然的发现极大地触动了管华诗：能解决硫酸钡的粘结现象，是否也可以解决心脑血管疾病中的血液粘稠问题？能不能把这种高效能的、来自海洋的生物活性物质研制成防治心脑血管病的新药？意外的发现和设想使管华诗兴奋不已，他从此就以海洋药物为研究方向进入了学术界，开始了海洋药物的研究。

　　1985年8月，管华诗团队研制的PSS(藻酸双酯钠)通过了山东省科委和卫生厅组织的专家鉴定，并作为省重点科技推广项目迅速投产。这是我国第一个现代海洋药物，也是世界第五个海洋药物。1994年，管华诗团队又成功研制了PSS的二代产品甘糖酯。

　　甘糖酯的基础原料是昆布提取物——褐藻胶，是一种直链嵌段化合物。为了对褐藻胶进行了系统深入研究，管华诗团队于八十年代既将其嵌段分离提取，分别得到聚甘露糖醛酸(M段)和聚古罗糖醛酸(G段)两大片段寡糖。为研究方便，管华诗团队将M段取代号为“1”，G段取代号为“2”，并于1987年得到了“1”段和“2”段的纯品，分别命名为“871”和“872”。后经深度开发，“871”于1995年开发为上市的降脂药物甘糖酯，“872”开发成为抗尿路结石抑制剂。

　　上世纪80年代中后期，国际上对阿尔茨海默病的病理学研究，陆续取得里程碑式的成果，得到了学界的高度重视，如1984年β-淀粉样蛋白和1986年Tau蛋白这两个病理机制的发现，将该研究引向高潮，同时也将管华诗院士团队的研究方向和兴趣引入这个领域。基于团队多年来在海洋糖类药物研究方面的基础以及对褐藻寡糖的结构特点及活性研究的启示，并依据大量文献报道、科技信息和一系列化学、生物学筛选试验结果，1997年管华诗院士团队从褐藻寡糖当中筛选发现了抗阿尔茨海默症的寡糖片段。此寡糖片段为M段，即代号为“1”的聚甘露糖醛酸，故取名为“971”。自此正式立项对971开展系统的成药性研究。“971”名称来源，还原和反映了“971”发现过程。

　　“糖”研究成果的启迪

　　众所周知，糖与蛋白质、核酸一起并称为生命三大物质。早期人们对糖的认识只限于它可以做为能源提供物质，以及细胞与组织的结构支撑物质。20世纪中叶，随着糖及其复合物的分离纯化和结构分析技术的进步，糖的结构复杂性及其生物活性多样性引起人们极大的注意。后经多学科几十年的科学探索，对糖的作用和重要性有了崭新的认识，对糖的新认识核心是：糖类化合物是一种活性广泛的物质，不同结构的糖类分子具有不同的生物学功能，是生命体内重要的信息物质，它几乎参与了生命的全过程。

管华诗院士在糖工程药物实验室。

　　大量的糖化学、糖生物学、糖工程学等等相关报道，大量的相关研究成果，启发着管华诗研究团队的“971”研发工作。早在20世纪60年代，国际上就曾掀起“向海要药”的热潮。但是，由于海洋生物采样困难，分离和生物试验工序繁杂，导致许多研究工作停滞不前，有人甚至提出了“海洋药物是神话还是现实”的疑问。发现褐藻胶等海洋多糖物质的特性，立项研发“971”，这只是一个开始，更为艰苦卓绝的工作等着管华诗和他的团队去挑战。

　　经过反复的理性药物设计、借助特定修饰手段，对“971”的先导化合物进行了优化。紧接着，对其开展了药效学、药理学和安全性等成药性研究。管华诗回忆时，用“精益求精”来形容这一过程。一旦有一项指标显示不符合要求，“971”的研发就前功尽弃。管华诗说，漫长的研究过程其实是对“初心”的检验，一切药物研发都是为了促进人类健康，一旦药物广泛使用于人体，那时再发现问题，将造成难以挽回的后果和损失。最终，“971”通过了成药性评价，确定了其成药价值，为进入临床打下了厚实的技术基础。

　　在研究过程中，值得提出的是，中国医学科学院药物研究所的左萍萍研究员，在管华诗团队的委托下，首次用“971”施治东莨菪碱所致的大鼠痴呆，结果显示阳性，且无毒副作用。2001年，在国内申请了第一个化合物发明专利“褐藻胶寡糖作为制备预防因东莨菪碱所致痴呆药物的应用”；在以后几年中，又申请了近10项国内专利并陆续授权，并申请了国际PCT专利。至此，“971”已获包括中国在内的20余个国家或地区的专利授权。2006年，经国家食品药品监督管理局批准，“971”顺利获得药物临床试验批件。

　　阶段性成功引发了管华诗团队对糖类药物更加深入的思考。“人类的健康源于人的整体性，人体本身就是一个极其复杂的有机系统，越是多病因、疑难、复杂的病，越需要复杂的‘武器’来对付它”，管华诗说，“在这一点上，海洋糖类化合物成药理论和中国的中药原理有异曲同工之处。”2010年，管华诗院士领衔完成的项目“海洋特征寡糖的制备技术(糖库构建)与应用开发”，获得2009年度国家技术发明一等奖。

管华诗在新药甘糖酯成果鉴定会上。

　　寻求最佳“合伙人”

　　化合物发明专利的成功申请，并不意味着最终成功。以上市新药为目标，“971”还有很长的路要走，长期的繁复的临床实验还在等着“971”去“通关”。走出实验室，直接面对阿尔茨海默症患者的“971”能否达到预期的效果呢？

　　此时，由于科研资金所限，这一研究项目开始在全球范围内寻求“合伙人”。2009年，美国Sinova公司以8100万美元(合同额)获得了“971”全球实施许可选择权。之后，上海绿谷制药有限公司又以高价买回“971”的国内独占许可实施，并与中国科学院上海药物所签订《技术开发合同》，共同推进“971”的临床研究。进入二期临床后，由于所需资金数额巨大，上海绿谷制药有限公司对“971”进行了“风险投资”，促成了二期、三期临床的顺利进行。2011年启动实施二期临床，2014年启动实施三期临床研究。其间，2013年，中国海洋大学与上海绿谷、上海药物所签订《备忘录》，明确了各方在971化合物的临床试验和新药注册过程中的权利义务。

　　“泰山不让土壤，故能成其大；河海不择细流，故能就其深。”想要成功研发治疗阿尔茨海默症的新药，绝非易事，只有与多家单位协同攻关，方能“成其大”。为了“971”的成功，大家凝心聚力研究问题，攻关关键技术。

1998年，管华诗院士与应届博士毕业生林洪、耿美玉合影。

　　管华诗说，新药创制是一个复杂而漫长的系统工程。“971”作为中国海洋大学、中科院上海药物所、上海绿谷制药联合研制的海洋新药，是三家单位通力合作、协同创新的结果，是“高校-科研院所-企业”协同攻关、合作共赢的典范。其中，中国海洋大学是“971”的原始创新发现并将其推向临床研究的原研单位；中科院上海药物所和上海绿谷制药在临床研究开发方面均发挥了各自优势、作出了突出贡献。这对于构建完善我国原创性新药创制工作从发现、研发到未来上市的协同创新机制，具有较强的示范意义。

　　在新药创制的过程中，管华诗不仅发现了海洋多糖的神奇特性，还培养出许多优秀的药学科技工作者。“选择糖进行研究，是你们不同于他人发展的重要路径，因为糖是生物医药领域一个沉睡的狮子，需要大家去唤醒。”管华诗这样告诉学生。在中国海洋大学医药学院的实验室中，现在还有许多科研工作者奋斗在一线，继续从褐藻胶等海洋多糖中探索更多新药。

　　打造中国的“蓝色药库”

　　自2005年9月，管华诗团队就构建了海洋糖库。它主要以褐藻胶、卡拉胶、琼胶、壳聚糖为基础原料，目前已制备出纯度高、结构清楚的海洋寡糖化合物和糖缀合物600余个。这些寡糖化合物中，有70%是世界范围内的首次发现，中国科学家为世界海洋糖类物质的探索，作出了中国的贡献。

　　强大的海洋糖工程药物研发技术体系是科学家们构建海洋糖库的法宝。这一体系解决了海洋多糖降解、寡糖分离、结构分析等研究中的一些关键技术问题。糖库的构建为现代海洋糖类药物的筛选、发现、研制及相关基础研究提供了物质基础和信息资料，尤其为抗肿瘤、病毒感染、心脑血管疾病、神经退行性疾病等生物学方面的研究提供支持，为海洋糖工程创新药物的开发奠定了药学基础。

管华诗院士指导学生。

　　2016年，管华诗倡导发起中国“蓝色药库”开发计划，即在全球近80年海洋药物研发经验与成果基础上，以海洋生物医药产业崛起为目标，以创制海洋新药为导向，汇聚国际一流的海洋药物研发队伍，旨在对海洋药用生物资源进行系统、全面、有序开发。“我们需要关键技术，但更需要的是将这些技术产业化的条件”，深入参与了海洋糖类物质科研成果产业化的管华诗说。他感到我国的海洋药物出现频率仍然太慢，生物研究与化学研究发展不匹配，影响着临床的进度，一定程度上延缓了药物尽快服务于人类的速度。

　　今年5月，由管华诗率领的青岛海洋生物医药研究院与制药企业合作，成立了专注于“蓝色药库”开发利用的新型产学研合作平台。他激动地说：“我今年正好80岁，早该退休了。但是在中国‘蓝色药库’的建设上，我是‘退而不休’的。如果总书记再来的话，我们就说在青岛已经开始了‘蓝色药库’聚集开发模式，实现了产学研一个崭新的合作模式。它不是一个项目，也不是一年两年，而是长期的一个合作的模式，目标是实现‘蓝色药库’的有序开发！”

　　建设“蓝色药库”是我国海洋强国战略的一部分，作为在一直奋斗在这个战线上的科研工作者，管华诗深感责任重大。半个世纪以来，他在浩瀚海洋中孜孜以求，不断地丰富着中国的“蓝色药库”。“我能够体会到总书记那深沉的海洋情怀，我们一定不会辜负总书记的期望，一定会为实现我们共同的海洋梦想而奋斗。”管华诗说。